一只基因工程雪貂可以帮助揭示人类是如何获得大脑的。

通过灭活与人类异常小脑大小相关的基因，研究人员创造了第一只神经突变的雪貂。霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究员克里斯托弗沃尔什说，尽管这项研究的最初动力是研究人类大脑的疾病和发展，但结果也揭示了人类大脑在进化过程中是如何扩展的。

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波士顿儿童医院的沃尔什说，“我接受过神经科医生的培训，研究过患有发育性脑部疾病的儿童。”“我从没想过我会盯着人类的进化史看。”

他和他的同事以及耶鲁大学的byong-Il Bae实验室于2018年4月11日在《自然》杂志上报道了这项工作。

通常，人脑的外层，称为大脑皮层，很大，高度折叠。然而，当胚胎大脑建立时，事情可能会出错，导致大脑皮层变小。这种情况发生在小头畸形，即婴儿的头部和大脑比正常人小得多。小头畸形可能有遗传根源，也与近期寨卡病毒爆发有关。

研究人员已经确定了在这种情况下起作用的基因，其中一些基因对胚胎发育期间大脑皮层的生长至关重要。例如，一种叫做ASPM的基因突变可以使人类大脑缩小50%，使其与黑猩猩大脑一样大。

科学家研究老鼠的小头畸形是为了更好地了解人类疾病，但是了解老鼠的人类疾病可能非常困难。老鼠的大脑比人类的大脑小1000倍，缺少几种富含人类的脑细胞。在小鼠体内灭活Aspm只会使大脑减少约10%。这是一个微妙的缺陷。波士顿儿童医院和哈佛医学院艾伦发现中心的负责人沃尔什说，这些被称为Aspm敲除小鼠的动物对人类皮质发育的了解有限。

这促使Bae和Walsh的团队在皮层更大更复杂的哺乳动物中灭活基因或“敲除”Aspm，这些哺乳动物的皮层更像人类的皮层。沃尔什说，雪貂非常适合这个法案，因为它们是大脑哺乳动物，可以快速轻松地繁殖。“从表面上看，雪貂似乎是一个有趣的选择，但三十年来，它们已经成为大脑发育的重要模式。”

然而，科学家们并没有对雪貂的遗传学做太多的研究。Aspm消灭雪貂的整个想法被认为是新的——而且有点冒险。2013年，沃尔什将他的项目投入HHMI，并获得了实现预算所需的预算。他团队的Aspm淘汰雪貂只是第二只被淘汰的雪貂。这项研究的合著者之一，爱荷华大学的约翰恩格尔哈特在近10年前首次研究了囊性纤维化。

Walsh，Bae和他们的同事发现，他们的雪貂比老鼠更准确地模拟了人类的小头畸形。雪貂的大脑严重萎缩，大脑重量减少了40%。而且，像患有这种疾病的人一样，皮质厚度和细胞组织得以保存。

更重要的是，雪貂揭示了人类大脑在进化时期如何生长的可能机制。在过去的700万年里，人类大脑的大小增加了两倍。大部分扩张发生在大脑皮层。

事实上，在突变的雪貂身上，研究人员将大脑皮层的缺陷追溯到一种叫做外放射状胶质细胞(ORG)的干细胞。ORG是由干细胞产生的，干细胞可以在皮层产生各种细胞。Walsh的团队发现Aspm调节这些干细胞和ORG之间的转换时间。这将影响ORG与其他类型单元格的比率。沃尔什说，因此，调整Aspm实际上可以拨或减少大脑中神经细胞的数量，而不会同时改变许多基因。

这是这个基因可能在人脑进化中起作用的线索。Bae说：“大自然必须解决改变人脑大小的问题，而不是重新设计整个事情。

Aspm编码的蛋白质是细胞复合体的一部分，称为中心粒。Walsh和他的同事发现，敲除这个基因会干扰中心粒的组织和功能，这表明了雪貂大脑缺陷的潜在生化机制。

在人类中，一些与着丝粒蛋白相关的基因，包括ASPM，经历了最近的进化变化。沃尔什说，这些基因甚至可能对区分人类与我们的近亲尼安德特人和黑猩猩非常重要。

他说，总的来说，这项研究证明了用雪貂研究一些人类神经系统疾病的优势。它还指出了在进化时期人类和其他物种的大脑发育中起作用的新机制。

“回想起来，这是有道理的，”沃尔什说。“在发育过程中把我们的大脑组合在一起的基因，一定是经过进化调整的基因，才能让我们的大脑变大。”